Novo estudo: composto oral pode rivalizar Ozempic no tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade

Um remédio oral que pode competir com Ozempic

Um medicamento que pode ser tomado por via oral pode, em breve, disputar espaço com opções como o Ozempic no tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade, segundo um novo estudo. Embora a eficácia ainda não tenha sido avaliada em humanos, o composto tem potencial para contornar alguns efeitos adversos associados a fármacos semelhantes.

Composto 15 e o receptor β2-adrenérgico (β2AR)

Em vez de pertencer à conhecida família de agonistas do receptor GLP-1, esse novo candidato atua no receptor β2-adrenérgico (β2AR). Medicamentos com esse alvo não são novidade: o salbutamol (vendido como Ventolin, entre outras marcas) é amplamente prescrito para uso de curta duração no tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.

O clenbuterol também é prescrito para asma em alguns países, embora seja mais conhecido como substância para melhoria de desempenho, proibida pela Agência Mundial Antidoping por seus efeitos anabólicos.

Há mais de uma década, pesquisadores tentam aproveitar os benefícios dos agonistas de β2AR sem acionar seus efeitos nocivos. Esses fármacos conseguem estimular a captação de glicose pelo músculo esquelético e favorecer a queima de gordura, imitando efeitos do exercício - porém, para diabetes ou obesidade, foram considerados arriscados demais por sua tendência a provocar graves problemas no coração.

Os receptores β2-adrenérgicos do corpo são acoplados a proteínas G e, quando permanecem ativados por períodos prolongados (por exemplo, com medicamentos β2AR), essas proteínas G iniciam uma cascata que pode levar a complicações cardiovasculares.

"Isso levaria a aumentos na frequência cardíaca, aumentos na pressão arterial sistólica e, por fim, essa exposição excessivamente sustentada levaria a aumentos no peso do coração e à hipertrofia cardíaca", disse o biólogo molecular Shane Wright, do Instituto Karolinska, à Mar de Miguel, da Bioworld.

Como os cientistas tentaram reduzir os riscos cardíacos

Agora, um esforço liderado por cientistas do Instituto Karolinska, da Universidade de Estocolmo e da empresa de biotecnologia Atrogi AB descreveu uma série de moléculas agonistas de β2AR capazes de escapar do caminho problemático acionado pelas proteínas G.

Ao ativar apenas vias específicas, uma delas - chamada de "composto 15" - parece ter menor probabilidade de causar esses efeitos colaterais preocupantes, embora isso só possa ser confirmado com a continuidade dos ensaios clínicos.

Em contraste com agonistas do receptor GLP-1 como o Ozempic, o composto 15 não reduz o apetite nem leva à perda de massa muscular, o que pode torná-lo mais seguro também sob esse aspecto. Além disso, tende a ser mais prático para o usuário por ser um medicamento que pode ser engolido, e não injetado.

"O objetivo foi tentar direcionar essa outra ação que esse receptor expressa no músculo esquelético, não no coração, onde ele está mediando a captação de glicose como uma via muito benéfica para reduzir os níveis de glicose no sangue", afirmou Wright.

Evidências iniciais e o que vem pela frente

Até aqui, o fármaco recém-desenhado foi testado em células cultivadas em laboratório, em camundongos machos, ratos, cães da raça beagle e em ensaios clínicos de fase 1 (que avaliam apenas segurança, não eficácia) em homens saudáveis e em homens com diabetes tipo 2.

"Os principais candidatos da série química aumentaram a tolerância à glicose em modelos pré-clínicos de diabetes e obesidade com pouco ou nenhum aumento na força contrátil, lesões cardíacas e hipertrofia cardíaca", relatam os autores. Eles também reverteram a atrofia muscular induzida por medicamentos GLP-1.

"A avaliação clínica demonstrou que nosso candidato principal tinha biodisponibilidade oral e era seguro tanto em voluntários saudáveis quanto em diabéticos tipo 2, reforçando seu potencial terapêutico."

Ainda serão necessários muitos outros testes - e um nome mais marcante - antes de o composto 15, ou moléculas aparentadas, ficarem disponíveis como alternativa aos fármacos GLP-1. Ensaios clínicos de fase 2 já estão em andamento para verificar se o aumento de crescimento muscular, o equilíbrio dos níveis de glicose e a sensibilidade à insulina observados em testes com animais se confirmam em corpos humanos.

"Um agonista enviesado para GRK2 bem tolerado oferece potencial terapêutico significativo além do diabetes tipo 2 e da obesidade… como distrofia muscular e sarcopenia", acrescentam os autores.

A pesquisa foi publicada na revista Cell.