Um novo composto químico mostrou potencial como tratamento para a doença de Alzheimer. Em um modelo da doença em ratos, os resultados chamaram a atenção, e os bioquímicos responsáveis pela descoberta querem avançar para ensaios em humanos.
Placas de beta-amiloide na doença de Alzheimer e o papel do cobre
Uma das características mais associadas à doença de Alzheimer é o acúmulo, no cérebro, de placas de beta-amiloide. Embora ainda não esteja claro se essas placas são a causa direta dos sintomas ou apenas uma consequência do processo da doença, elas continuam no centro das pesquisas por novas terapias.
Como os tratamentos disponíveis hoje se limitam, em geral, ao alívio de sintomas, cresce a busca por medicamentos capazes de atuar mais perto das origens do problema.
É nesse contexto que entra o novo composto: ele atua retirando o excesso de cobre presente nas placas nocivas de beta-amiloide no cérebro.
"Há cerca de uma década, estudos internacionais começaram a apontar a influência dos íons de cobre como agregadores de placas de beta-amiloide", explica a bioquímica Giselle Cerchiaro, da Universidade Federal do ABC (UFABC), no Brasil.
"Foi descoberto que mutações genéticas e alterações em enzimas que atuam no transporte de cobre nas células poderiam levar ao acúmulo do elemento no cérebro, favorecendo a agregação dessas placas. Assim, a regulação da homeostase [equilíbrio] do cobre tornou-se um dos focos do tratamento do Alzheimer."
O acúmulo de cobre não ocorre em todos os pacientes com Alzheimer: alguns, inclusive, apresentam deficiência desse metal essencial no cérebro. Ainda assim, para quem tem excesso, há tempos cientistas suspeitam que devolver os níveis cerebrais de cobre à faixa normal poderia ajudar a melhorar alguns sintomas, em especial danos associados ao stress oxidativo.
Seleção dos compostos e testes in silico
A equipa avaliou, dentro de um conjunto de nove substâncias, quais teriam melhor capacidade de remover o cobre das placas no cérebro. Esses compostos - oito iminas (compostos orgânicos que contêm uma dupla ligação carbono-nitrogénio) e um composto baseado em quinolina - passaram primeiro por uma triagem virtual, um ensaio "in silico".
Essa etapa indicou dois candidatos entre as iminas (que os investigadores identificaram como L09 e L10) e o composto baseado em quinolina (aqui denominado L11) como opções adequadas para seguir adiante.
Pelos resultados computacionais, os três deveriam conseguir atravessar a barreira hematoencefálica (um obstáculo essencial em qualquer terapia que precise atuar no cérebro) e, em princípio, poderiam ser administrados aos pacientes na forma de comprimidos.
Ensaios em células e resultados em ratos
Na sequência, células cerebrais de camundongos cultivadas em laboratório foram expostas a cada um dos três candidatos durante 24 horas, para avaliar toxicidade. O composto L11 foi o que mais danificou as células e apresentou sinais de agravar o stress oxidativo - um alerta negativo.
Em contrapartida, L09 e L10 demonstraram toxicidade relativamente baixa e, ao mesmo tempo, ajudaram a proteger os lípidos e o ADN das células contra danos normalmente ligados ao stress oxidativo que acompanha o acúmulo de beta-amiloide.
Com isso definido, os compostos foram testados em um modelo animal de Alzheimer. Para induzir a condição, ratos receberam injeções de estreptozotocina, o que destrói células beta produtoras de insulina e leva o cérebro a acumular aglomerados de beta-amiloide.
A partir dessas experiências, o composto L10 apareceu como o principal candidato para testes clínicos futuros em humanos. Além de restabelecer níveis normais de cobre no hipocampo (região cerebral mais conhecida pelo papel na memória de curto e longo prazo), ele também reduziu de forma significativa a neuroinflamação e o stress oxidativo. Os ratos tratados com esse composto ainda tiveram desempenho muito superior em uma tarefa com labirinto desenhada para medir memória espacial.
Em comparação, L09 e L11 mostraram efeitos bem mais modestos em todas as medições.
Cerchiaro e os colegas querem avançar para ensaios clínicos, que devem esclarecer melhor o quão viável esse tratamento pode ser para pacientes humanos com doença de Alzheimer - um grupo estimado em 55 milhões de pessoas no mundo.
"É uma molécula extremamente simples, segura e eficaz", diz Cerchiaro. "O composto que desenvolvemos é muito mais barato do que os medicamentos disponíveis. Portanto, mesmo que funcione apenas para parte da população, já que a doença de Alzheimer tem múltiplas causas, representaria um enorme avanço em relação às opções atuais."
Esta pesquisa foi publicada na revista ACS Chemical Neuroscience.
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