O estilo de vida de um pai antes da concepção pode influenciar os filhos de maneiras que a ciência ainda está a começar a decifrar.
Um estudo recente mostrou que a obesidade em homens pode alterar pequenas moléculas presentes nos espermatozoides, chamadas microRNAs, e que isso pode afetar, anos depois, a forma como os filhos homens lidam com o açúcar no sangue e acumulam gordura.
Cientistas da University of Southern Denmark, em parceria com colaboradores internacionais, encontraram indícios de que o peso e a alimentação do homem antes de ter filhos podem repercutir no metabolismo das crianças no futuro.
Pais podem transmitir riscos ligados à obesidade
Há muito tempo os investigadores sabem que a obesidade costuma ocorrer em famílias - mas a genética, sozinha, não explica totalmente o fenómeno.
Trabalhos anteriores, incluindo estudos sobre o Dutch Hunger Winter e a região de Överkalix, na Suécia, já indicavam que a dieta pode afetar gerações futuras por vias além dos genes.
Com isso, os autores procuraram entender de que forma a alimentação do pai antes da concepção poderia influenciar a criança. A hipótese apontava para os espermatozoides e para as moléculas minúsculas que eles transportam.
Testando a alimentação dos pais
Para avaliar a ideia, a equipa fez experiências com ratos. Um grupo de machos recebeu uma dieta saudável, com baixo teor de gordura; outro grupo consumiu uma dieta rica em gordura e tornou-se obeso.
Houve ainda um terceiro grupo: machos que primeiro ficaram obesos, mas depois mudaram para uma alimentação saudável e emagreceram antes do acasalamento.
Mais tarde, todos os machos acasalaram com fêmeas saudáveis, e toda a prole foi criada sob as mesmas condições saudáveis. Assim, os investigadores conseguiram isolar o impacto do histórico de saúde paterna.
Num primeiro olhar, todos os descendentes pareciam estar bem.
Filhos saudáveis exibem problemas ocultos
Na primeira geração, os descendentes tinham aproximadamente o mesmo peso, independentemente do pai. Porém, avaliações mais detalhadas mostraram diferenças importantes.
Os filhos machos de pais obesos apresentaram pior controlo da glicose e menor sensibilidade à insulina. O tecido adiposo desses animais tinha células de gordura aumentadas, e os níveis de leptina subiram de forma acentuada - sinais associados a disfunção metabólica.
“Monitorámos o desenvolvimento da prole [de machos obesos] durante seis meses e notámos que, embora os animais não apresentassem alterações de peso, o metabolismo estava comprometido como se fossem obesos”, disse Jan Wilhelm Kornfeld, coordenador do estudo.
Efeitos mais leves nas fêmeas
Nas fêmeas, os efeitos foram menos intensos.
“No caso das fêmeas, também notámos uma tendência [para disfunção metabólica], mas não foi tão pronunciada como nos machos”, afirmou Kornfeld.
“É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais resilientes.”
Um achado chamou atenção de imediato: a prole de pais que emagreceram antes da concepção exibiu perfis metabólicos muito mais saudáveis. O sinal nocivo parecia ser reversível.
Tecido adiposo mostra danos
O passo seguinte foi investigar o que se passava no interior das células dos descendentes.
Com espectrometria de massa, a equipa analisou proteínas no tecido adiposo. Os resultados sugeriram problemas generalizados nas mitocôndrias, estruturas responsáveis pela produção de energia nas células.
Proteínas relacionadas à fosforilação oxidativa, à produção de ATP e à cadeia de transporte de eletrões estavam reduzidas tanto em pais obesos como nos seus filhos.
Curiosamente, os efeitos herdados pareceram mais fortes no tecido adiposo. No fígado de pais obesos havia alterações típicas da obesidade, mas essas mudanças não se transmitiram para a prole da mesma forma.
Isso reforçou a ideia de que o tecido adiposo é peça central na disrupção metabólica herdada.
Moléculas minúsculas no esperma carregam sinais
Depois, o grupo procurou qual seria o gatilho molecular por trás dessas mudanças.
A atenção voltou-se para os microRNAs - pequenos fragmentos de material genético que ajudam a regular a produção de proteínas nas células.
Alguns microRNAs contribuem para a saúde mitocondrial, mas esses compostos benéficos estavam diminuídos em ratos obesos e também nos seus descendentes.
Ao mesmo tempo, outra família de microRNAs, chamada let 7, aumentou de forma marcada. Os níveis de let 7d e let 7e subiram no tecido adiposo de pais obesos, apareceram nos seus espermatozoides e, mais tarde, surgiram no tecido adiposo dos seus filhos.
A mesma assinatura molecular pareceu percorrer o caminho do pai para a criança.
Recriando a doença
Para verificar se o let 7 era, de facto, responsável pelos problemas herdados, os investigadores realizaram um teste decisivo.
Eles injetaram óvulos fertilizados de ratos saudáveis com quantidades mínimas de let 7d ou let 7e. Um outro grupo recebeu uma molécula controlo inativa.
Os embriões desenvolveram-se normalmente e deram origem a crias com aparência saudável. Contudo, na idade adulta, esses animais passaram a apresentar os mesmos problemas metabólicos observados na prole de pais obesos.
Eles tiveram dificuldades no controlo da glicose, desenvolveram resistência à insulina e mostraram redução da função mitocondrial no tecido adiposo.
Só as moléculas let 7 foram suficientes para reproduzir a condição herdada.
Mudanças começam após a fertilização
A equipa também quis identificar em que momento do desenvolvimento esses efeitos surgiam.
Os embriões injetados foram deixados a dividir-se até atingirem o estágio de oito células; então, a atividade de RNA foi analisada.
Mesmo numa fase tão precoce, embriões expostos ao let 7 já exibiam alterações na atividade genética associadas à produção de energia mitocondrial.
A mensagem herdada começou a influenciar o desenvolvimento quase imediatamente após a fertilização.
Um caminho biológico claro
Experiências adicionais revelaram mais uma parte essencial do mecanismo.
As moléculas let 7 suprimiram diretamente uma proteína chamada DICER1, uma enzima envolvida no processamento de outros microRNAs.
Quando os níveis de DICER1 diminuíram, a regulação mitocondrial enfraqueceu e a produção de energia caiu.
Os investigadores confirmaram ainda que reduzir apenas o DICER1 já bastava para diminuir o consumo de oxigénio em células de gordura.
A sequência biológica ficou mais nítida: a obesidade elevou os níveis de let-7, o que reduziu a expressão de DICER1. Com menos DICER1, a função mitocondrial foi prejudicada.
Cientistas ainda procuram respostas
Apesar dos avanços, uma questão continua em aberto.
Marcelo Mori, investigador da State University of Campinas, no Brasil, colaborou no estudo.
“Ainda precisamos descobrir como esses microRNAs [let-7] também aumentam no esperma e de onde eles vêm”, disse Mori.
“É possível que sejam transferidos do tecido adiposo para a célula reprodutiva, como evidências sugestivas indicam, mas isso permanece uma questão em aberto.”
Trabalhos anteriores de Mori mostraram que exercício e outras intervenções de estilo de vida saudável podem aumentar a expressão de DICER, o que potencialmente melhora a saúde metabólica.
Esperma humano mostra o mesmo padrão
Estudos em ratos frequentemente levantam a dúvida sobre até que ponto a mesma biologia se aplica a humanos. Para explorar isso, os investigadores trabalharam com uma clínica de fertilidade na Dinamarca que acompanhou homens obesos durante programas de perda de peso.
Os cientistas mediram os níveis de let 7 em amostras de sémen antes e depois da redução de peso.
O comportamento observado coincidiu com o visto nos ratos: à medida que os homens emagreciam, os níveis de let 7d e let 7e diminuíam.
“Os resultados mostram que quanto mais peso o indivíduo perdeu, menores foram os seus níveis de let-7 no sémen”, disse Mori.
Os dados sugerem que o esperma humano pode transportar sinais metabólicos semelhantes, ligados à obesidade.
Perda de peso pode reverter riscos
Talvez o resultado mais encorajador do estudo seja que esses efeitos não parecem definitivos.
Os sinais moleculares prejudiciais diminuíram após a perda de peso, tanto em ratos como em humanos.
Isso indica que a saúde do pai antes da concepção pode influenciar os futuros filhos - mas essas mensagens biológicas também podem mudar.
A saúde dos pais molda os filhos do futuro
“Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos quando se está sob stress ou com infeção, quando se consome calorias demais ou de menos, ou diante de qualquer outro problema de saúde”, disse Kornfeld.
“Crianças concebidas em condições desequilibradas tendem a ser menos saudáveis.”
O estudo descreve uma herança muito mais dinâmica do que se imaginava. Moléculas minúsculas nos espermatozoides parecem capazes de levar informações sobre o estilo de vida do pai para a geração seguinte.
Ao contrário de mutações no DNA, porém, esses sinais podem ser reescritos antes de a concepção acontecer.
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